细胞因子是由多种类型的细胞分泌的小分子量的蛋白质，主要在激活后，通过匹配的跨膜受体影响细胞活性或功能。细胞因子在受体介导下，诱导一系列细胞调控，会引起细胞基因表达模式、细胞骨架组织或分泌小泡的改变或释放。细胞因子在细胞功能方面具有重要作用，在多细胞生物的生理和病理过程中起着关键作用。

细胞因子白介素IL-10家族通过抑制过度的炎症反应，增强天然免疫，促进组织修复机制，在感染和炎症过程中发挥维持组织稳态的重要作用。虽然已经有许多临床前模型、生物学研究数据，但是还没有IL-10家族因子用于临床治疗。本文我们将总结这个家族的生物学研究进展，以便对其用于治疗炎症性疾病研究提供支持。

 

 

01

IL-10家族生物学基础

 

IL-10家族

 IL-10家族由IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26组成。其中IL-22和IL-26定位于第12号染色体，其他定位于第1号染色体。这些细胞因子尽管与IL-10同源，但功能各不相同。

IL-10：一种公认的介导免疫抑制的细胞因子，以同源二聚体形式发挥效应，可抑制Thl细胞应答及其细胞因子合成，抑制Mqo的抗原提呈功能及其细胞因子合成，促进B细胞增殖分化及抗体产生。

IL-10家族基本结构

IL-10家族细胞因子主要根据其结构相似性、共同的受体用途和下游信号而被归类为一类细胞因子。所有IL-10家族细胞因子均由6个a-螺旋(A-F)和连接环组成，四个螺旋被压缩成典型的左手四螺旋束，这是所有螺旋细胞因子的特征。

所有这些细胞因子都与Ⅱ类细胞因子受体结合，与Ⅰ类细胞因子受体家族的不同之处在于细胞外区域缺乏典型的Trp-Ser-X Trp-Ser基序，以及某些半胱氨酸残基的排列。

因此，α链不仅决定配体特异性，而且决定靶特异性，因为它们在细胞上的表达受到限制。此外，配体和受体复合物的结合需要一个两步的过程，即细胞因子首先与高亲和力的α链结合，随后的二元配合物的形成导致配体与β链结合的亲和力显著增加，从而促进了触发细胞下游信号级联的三元复合物的形成。

 

 

02

IL-10家族受体

 

IL-10家族成员的多效性由特定的细胞表面受体复合物介导，每个复合物由R1链和R2链组成，有四个R1：IL-10R1、IL-20R1、IL-22R1和IL-28R1（IFNLR1），两个R2链：IL-10R2和IL-20R2。

IL10受体由IL-10R1和IL-10R2组成。虽然IL-10R1对IL-10受体复合物具有特异性，但如前所述，IL-10R2也是其他配体受体复合物的一部分：IL-22、IL-26、IL-28a、IL-28b和IL-29。IL-10对IL-10R复合物的亲和力（50-250μm）明显高于对分离的IL-10R1的亲和力（500-620μm）。

IL19、IL20和IL24通过由IL20-R1和IL20-R2组成的Ⅰ型受体复合物发挥作用。IL-20和IL-24还可以通过一种受体复合物起作用，这种受体复合物被称为Ⅱ型受体复合物，由IL-22R1和IL-20R2组成。

IL-28和IL-29通过IL-10R2和IL-28R1组成的复合物发挥作用。

 

IL-10家族细胞因子及其受体（来自网络）

 

 

03

IL-10家族信号通路及功能

 

所有IL10家族细胞因子的主要下游信号转导由Jak激酶Stat转录因子途径的激活介导。Jak1和Tyk2优先被所有家庭成员使用。

虽然STAT 3是介导IL-10家族成员诱导的靶基因下游转录的不可缺少的Stat分子，但在某些细胞中，STAT 1和STAT 5的激活也是通过刺激IL-10和IL-22而被报道的。由于STAT 3不仅对IL-10的作用至关重要，而且对IL-6、IL-11、IL-21、IL-23和白血病抑制因子(Lif)的作用也是必不可少的，因此，其他信号通路的细胞背景和协同作用将决定STAT 3诱导信号的结果。除了jak-Stat通路，IL-10家族成员还可以激活其他一些下游分子。

IL-10通过抑制促炎细胞因子和抗原提呈细胞(APCs)等功能，对髓系细胞产生主要抑制作用；IL-10对记忆Th17和Th2细胞有直接抑制作用，促进Foxp 3调节性T细胞(Tregs)的存活和作用。

IL-10通路的信号受损与炎症性肠病(IBD)等炎症性疾病有关，感染时常伴有免疫病理改变；相反，IL-10的高表达或失调可能导致慢性感染；另一方面，在某些情况下，IL-10具有免疫刺激功能-例如肥大细胞、B细胞和T细胞。

IL-20亚家族细胞因子在许多人类疾病中被上调，如银屑病和类风湿关节炎(RA)。它们促进下游炎症反应，特别是当与其他细胞因子(如IL-17和IFN-g)协同作用时，并参与这些疾病的发病机制。另一方面，这些细胞因子，特别是IL-22，可以促进组织再生和伤口愈合，从而为组织损伤相关疾病提供治疗潜力。IL-22是这组细胞因子中对宿主防御和炎症疾病的调节和功能研究较好的细胞因子。

IL-10家族细胞因子信号通路（来自网络）

 

 

04

IL-10家族调控

 

IL-10几乎由所有白细胞产生，包括树突状细胞(DC)、巨噬细胞、T细胞、自然杀伤细胞(NK)和B细胞，IL-19和IL-20主要由髓系细胞产生，而IL-22主要由T细胞亚群和第3组固有淋巴样细胞(ILC3)分泌，髓细胞和Th2细胞都是IL-24的细胞来源。因此，了解它们的调控对于揭示它们的致病作用和制定特定目标的治疗策略至关重要。

在巨噬细胞和树突状细胞等髓系细胞中，IL-10的产生主要受多种模式识别受体(PRRs)下游信号的驱动，包括Toll like受体(TLR)配体和促炎细胞因子。CD40、Dectin-1、DC-SIGN等共刺激受体通路可协同TLR通路调控IL-10的产生。多层信号通过MAP激酶(MAPKs)、细胞外信号调节激酶(ERK)、p38通路、蛋白激酶MSK 1和2、PI3K和AKT通路、NF-kB通路；CREB和ATF1在髓系细胞的IL-10基因调控中起着重要的作用。例如，近年来，肝螺杆菌产生的一种多糖在巨噬细胞中诱导了特异性的抗炎和修复程序，包括通过激活TLR2-MSK-CREB途径产生IL 10。